AOD 9604 (5MG)

¿Qué es AOD-9604?

AOD-9604 reproduce el tramo C-terminal 176-191 de la hormona de crecimiento humana (hGH), el segmento al que se le atribuye el efecto sobre la lipólisis de esa hormona. Lleva una tirosina extra en el extremo N-terminal, añadida para darle mayor estabilidad. ViuPeptides lo distribuye en polvo liofilizado, exclusivamente como reactivo de investigación (RUO).

Este fragmento, a diferencia de la hormona completa, no tiene la conformación necesaria para acoplarse al receptor de GH. Por eso, en los modelos donde se ha probado, no sube el IGF-1 ni dispara las rutas de proliferación celular. Justamente esa separación entre el efecto lipídico y el resto de las acciones de la hGH explica el interés que despierta como herramienta de estudio.

Ficha técnica de AOD-9604

Identidad y composición

Bajo las siglas de Advanced Obesity Drug, el AOD-9604 es un péptido sintético que copia el tramo 176-191 del extremo C-terminal de la hGH, donde reside su acción lipolítica. A sus quince residuos finales se añadió una tirosina N-terminal que aporta estabilidad, con un peso próximo a 1815 Da (CAS 221231-10-3). Como retiene solo el dominio graso, no tiene la estructura para acoplarse al receptor de GH: no eleva la IGF-1 ni impulsa el crecimiento celular. Metabolic Pharmaceuticals lo llevó adelante como candidato antiobesidad; hoy se ofrece liofilizado como reactivo.

Mecanismo de acción

El AOD-9604 recrea la actividad lipolítica que reside en la cola C-terminal de la GH, sin encender las demás rutas que activa la hormona completa. En los adipocitos impulsa la lipólisis (degradación de triglicéridos de reserva) y frena la lipogénesis; así, el tejido graso se inclina a liberar ácidos grasos en lugar de acumularlos. La literatura atribuye ese efecto a la modulación de la vía β3-adrenérgica y a un aumento del AMP cíclico intracelular, que eleva la expresión y la actividad de las enzimas lipolíticas.

Su rasgo definitorio es que no se une al receptor de la hormona de crecimiento: la IGF-1 no sube, tampoco estimula el crecimiento de tejidos y no desencadena el perfil diabetogénico ni la resistencia insulínica ligados a la hGH, de forma que la glucemia queda sin cambios. Esa separación entre lo lipolítico y lo glucémico sostiene el interés experimental del péptido.

Farmacocinética

Como péptido de cadena corta, el AOD-9604 tiene una vida media plasmática breve tras la inyección subcutánea, con absorción y aclaramiento veloces. El programa original tanteó formulaciones orales, frenadas por la baja biodisponibilidad de los péptidos en el tubo digestivo. Su farmacodinámica no mueve la IGF-1, así que la respuesta se sigue en el metabolismo lipídico y la composición corporal.

Evidencia científica

El grueso de la evidencia procede del programa de Metabolic Pharmaceuticals y de trabajo preclínico. En modelos animales de obesidad se registró una caída sostenida de la masa grasa por estímulo de la lipólisis y freno de la lipogénesis, sin los efectos metabólicos adversos de la hGH.

El programa clínico en humanos abarcó seis estudios aleatorizados y doble ciego frente a placebo (Stier et al., 2013); dos de ellos fueron ensayos orales de fase IIb: MetAOD005, que siguió a 300 participantes durante 12 semanas, y MetAOD006, con 502 participantes a lo largo de 24 semanas.

La tolerancia resultó buena, sin variación de la IGF-1 sérica y sin efectos negativos sobre el metabolismo glucídico; sin embargo, la pérdida de peso observada al inicio no volvió a repetirse en el ensayo de fase IIb de mayor tamaño y duración (Moré y Kenley, 2014), y el programa antiobesidad quedó interrumpido. Más tarde el péptido se examinó en otros campos, como el metabolismo del cartílago. Bajo marco RUO no está aprobado como fármaco para ninguna indicación.

Aplicaciones de investigación

Dentro del laboratorio, el AOD-9604 sirve para deslindar el componente lipolítico de la GH de sus señales de crecimiento y de glucosa, funcionando como un fragmento graso "puro". Ese carácter acotado lo vuelve útil cuando se quiere estudiar la movilización de grasa sin la interferencia anabólica ni el efecto glucémico propios de la hormona íntegra.

• Modelos de lipólisis y lipogénesis en adipocitos.
• Metabolismo lipídico y composición corporal sin interferencia de IGF-1 ni glucemia.
• Comparación frente a la hGH completa y al HGH Frag 176-191 sin modificar para delimitar el dominio graso.
• Estudio de la vía β3-adrenérgica y el AMP cíclico.
• Ensayos exploratorios en metabolismo del cartílago articular.

Perfil de seguridad

En los ensayos de fase II el AOD-9604 mostró buena tolerabilidad, sin los eventos metabólicos de la hormona de crecimiento: no hubo subida de la glucosa, ni resistencia insulínica, ni aumento de IGF-1. Los eventos descritos fueron leves, sobre todo reacciones en el sitio de inyección. Tampoco apareció actividad mitogénica, coherente con su nula afinidad por el receptor de GH. Es información de investigación, no orientación clínica.

Contexto comparativo

El AOD-9604 es la versión estabilizada del fragmento lipolítico de la hGH. Frente a la hormona completa (somatropina) comparte solo la acción sobre las grasas, sin tocar IGF-1, crecimiento ni glucosa. Respecto al HGH Frag 176-191 sin modificar, suma una tirosina N-terminal que mejora la estabilidad, y ambos se estudian como equivalentes del dominio 176-191. A diferencia de los análogos GHRH y los secretagogos GHRP, no eleva la GH endógena.

Historia y desarrollo

El AOD-9604 se gestó a finales de los años noventa en la australiana Metabolic Pharmaceuticals, junto a investigadores de la Universidad de Monash, para convertir la región lipolítica de la GH en un fármaco antiobesidad sin efectos metabólicos. Sus siglas remiten a "Advanced/Anti-Obesity Drug". Avanzó por trabajo preclínico y por fase II en obesidad durante los 2000, pero el buen perfil de seguridad no bastó ante una eficacia insuficiente en humanos, y el programa se detuvo. Hoy sigue como reactivo para estudiar el componente lipolítico de la hGH.

Conservación en laboratorio

El polvo liofilizado se conserva refrigerado o congelado, protegido de la luz y la humedad, lo que favorece su estabilidad durante periodos prolongados. Una vez reconstituido con agua bacteriostática, la solución debe mantenerse en refrigeración y usarse en un plazo corto, evitando la exposición a temperatura ambiente y los ciclos repetidos de congelación y descongelación.

Referencias científicas

1. Detection and in vitro metabolism of AOD9604 (Cox HD et al. · Drug testing and analysis · 2015) PMID 25208511 .
2. AOD-9604 does not influence the WADA hGH isoform immunoassay (Orlovius AK et al. · Drug testing and analysis · 2013) PMID 24124033 .
3. AOD-9604 Metabolic (Wilding J · Current opinion in investigational drugs (London, England: 2000) · 2004) — Perfil de compuesto en desarrollo, no un ensayo. El resumen indexado solo señala que en febrero de 2002 estaban en marcha los ensayos de fase IIa; no reporta desenlaces de eficacia. PMID 15134286 .
4. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone (Ng, et al. · Hormone Research · 2000) PMID 11146367 .
5. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model (Kwon, et al. · Annals of Clinical and Laboratory Science · 2015) PMID 26275694 .

Preguntas frecuentes sobre AOD-9604

AOD-9604 también se busca como: Tyr-hGH(177-191), AOD9604.

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