FOXO4-DRI (10MG)
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¿Qué es FOXO4-DRI?
FOXO4-DRI es un péptido senolítico de diseño, construido en formato D-retro-inverso para interferir con la interacción entre FOXO4 y p53, un eje relacionado con la supervivencia de las células senescentes. Se ofrece exclusivamente como reactivo de laboratorio para estudios de senescencia celular, sin ninguna aplicación clínica.
Toda la evidencia disponible proviene de ensayos in vitro y modelos animales; no existen ensayos clínicos registrados en humanos ni aprobación regulatoria alguna. Trabajos estructurales recientes por resonancia magnética nuclear han precisado su punto de unión sobre el dominio de transactivación de p53.
Ficha técnica de FOXO4-DRI
| Nombre | FOXO4-DRI |
|---|---|
| Sinónimos | FOXO4 D-Retro-Inverso, Proxofim |
| Número CAS | 2460055-10-9 |
| Fórmula molecular | C228H388N86O64 |
| Peso molecular | 5358.15 g/mol |
| Clase | Péptido senolítico D-retro-inverso |
| Forma | Polvo liofilizado |
| Pureza | ≥99% (HPLC) |
Identidad y composición
Es un péptido senolítico de investigación creado para entorpecer el trato entre FOXO4 y p53, un eje del que pende la viabilidad de las células envejecidas. Se construye en modo D-retro-inverso —D-aminoácidos dispuestos al revés— desde un tramo de FOXO4, al que se une un dominio penetrante cargado de argininas; así se persigue aguantar las proteasas sin mover la orientación de las cadenas laterales.
La fórmula que se reporta, C228H388N86O64 (base libre), consta en PubChem (CID 167312269). Faltan CAS y peso molecular avalados, y la secuencia precisa no está en esa ficha, de modo que aquí se describe en términos cualitativos. Circula también como FOXO4 D-Retro-Inverso y como Proxofim.
Mecanismo de acción
El formato D-retro-inverso persigue resistencia a las proteasas dejando quieta la geometría de las cadenas. Por RMN en solución se ve que este péptido, de por sí desordenado, se pega directo a la región de transactivación de p53 (p53TAD2) y arma con ella un complejo que se pliega solo un instante; añadir fosfato a p53 subiría la afinidad tanto de FOXO4 como de su copia D-retro-inversa (PMID 40593617).
El modelo dice que, al deshacer ese trato con p53, la proteína sale del núcleo y se activa una muerte celular dirigida solo a las células envejecidas; tanto el fragmento tomado de FOXO4 como la porción catiónica penetrante aportarían al enganche.
Farmacocinética
No se dio con un trabajo primario, arbitrado, que aporte números de cinética —semivida o biodisponibilidad— en humanos. El diseño D-retro-inverso se apoya en teoría en aguantar mejor las proteasas que un péptido de L-aminoácidos, pero ningún valor de semivida quedó confirmado en las fuentes abiertas. La descripción cinética, por tanto, sigue pendiente de estudios formales.
Evidencia científica
La evidencia es incipiente y solo preclínica: cultivos y modelos animales. No figura ningún estudio clínico en ClinicalTrials.gov ni aprobación de agencia alguna. Entre lo explorado están la senescencia ligada a la edad, la merma de testosterona por células de Leydig envejecidas en ratones viejos (PMCID PMC7053614), el envejecimiento de condrocitos humanos multiplicados en cultivo y el de células del endotelio por p53. Son datos de laboratorio, sin traslado directo a la clínica humana.
Aplicaciones de investigación
Por el estado de la evidencia, sirve como herramienta de banco para estudiar el envejecimiento celular (RUO).
- Ensayos in vitro de senolisis y del eje entre FOXO4 y p53.
- Trabajo mecanístico sobre cómo se une al segmento de transactivación de p53.
- Modelos en animales para la senescencia ligada a la edad.
- Cultivos con condrocitos o con células del endotelio ya envejecidas.
- Sin uso clínico, diagnóstico, terapéutico ni de autoadministración.
Perfil de seguridad
No hay datos de seguridad en personas, pues no existen ensayos clínicos registrados; todo se limita a lo preclínico. Como el mecanismo propuesto enciende la apoptosis por p53, se ha apuntado una duda teórica sobre efectos fuera de blanco en tejido no envejecido, aunque nadie describió un perfil de toxicidad formal en lo revisado. Sin contraindicaciones clínicas fijadas, hay que manipularlo con protección y las normas de bioseguridad del banco, jamás con fin clínico.
Contexto comparativo
Este péptido se cuenta entre los senolíticos, que buscan retirar de forma selectiva las células envejecidas; junto a él figuran moléculas pequeñas como la fisetina, el navitoclax (que frena BCL-2/BCL-xL) y el dúo dasatinib con quercetina. La distinción de fondo es que aquí el blanco es el trato FOXO4-p53 y no la familia BCL-2, algo propuesto como una vía de selectividad aparte. Se trata de un cotejo de clase mecanística, sin dar por probada la ventaja de un compuesto sobre otro.
Historia y desarrollo
Surgió por diseño racional a partir de un tramo de la proteína FOXO4, con la idea de cortar su enganche con p53 en el tejido envejecido. El modo D-retro-inverso se escogió para aguantar la degradación sin alterar la geometría de las cadenas, y se le sumó un dominio penetrante cargado de argininas para facilitar la entrada al interior celular.
Su trayectoria se ha quedado en lo preclínico, con cultivos y animales sobre la senescencia de la edad; estudios estructurales recientes por RMN afinaron que apunta al segmento de transactivación desordenado de p53 (PMID 40593617). También llamado Proxofim, hoy no reúne ensayos clínicos registrados ni aprobación regulatoria.
Conservación en laboratorio
Mientras permanece en polvo, este péptido aguanta mejor bajo refrigeración o congelación, alejado de humedad y luz, hasta que llega el momento de disolverlo. Ya en solución pierde estabilidad: lo mejor es guardarlo frío, usarlo pronto y no someterlo a ciclos de congelar y descongelar de forma repetida. Su formato D-retro-inverso ofrece cierta resistencia teórica frente a proteasas, pero eso no sustituye el buen manejo de la cadena de frío.
Referencias científicas
- The disordered p53 transactivation domain is the target of FOXO4 and the senolytic compound FOXO4-DRI (Bourgeois B et al. · Nature communications · 2025) PMID 40593617.
- FOXO4-D-Retro-Inverso targets extracellular matrix production in fibroblasts and ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice (Liu Y et al. · Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology · 2023) PMID 37074394 .
- Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells From in vitro Expanded Human Chondrocytes (Huang Y et al. · Frontiers in bioengineering and biotechnology · 2021) PMID 33996787 .
- Regulation of cellular senescence via the FOXO4-p53 axis (Bourgeois, et al. · FEBS Letters · 2018) PMID 29683489 .
- FOXO4-DRI induces keloid senescent fibroblast apoptosis by promoting nuclear exclusion of upregulated p53-serine 15 phosphorylation (Kong YX, et al. · Communications Biology · 2025) PMID 39994346 .
- FOXO4-DRI improves spermatogenesis in aged mice through reducing senescence-associated secretory phenotype secretion from Leydig cells (Li Y, et al. · Experimental Gerontology · 2024) PMID 39025385 .
Preguntas frecuentes sobre FOXO4-DRI
¿Qué es FOXO4-DRI?
Es una molécula senolítica construida en formato D-retro-inverso que bloquea el eje FOXO4-p53. En ensayos preclínicos se explora como herramienta para depurar selectivamente células senescentes. Se trata de un reactivo de laboratorio, no de un producto con uso clínico.
¿Cómo actúa a nivel molecular?
Se adhiere a la región de transactivación de p53, un dominio sin estructura fija, y con ella forma un complejo de plegamiento pasajero que libera a p53 del secuestro que ejerce FOXO4. En el modelo propuesto, esto empuja a p53 fuera del núcleo y dispara la muerte selectiva de las células senescentes.
¿FOXO4-DRI tiene aprobación para uso en humanos?
No. No existe ningún ensayo clínico registrado en humanos ni aprobación de agencia regulatoria alguna. Toda la evidencia proviene de estudios in vitro y modelos animales.
¿Por qué se usa el diseño D-retro-inverso?
Este formato emplea D-aminoácidos en orden invertido, lo que busca mayor resistencia frente a proteasas conservando la disposición espacial de las cadenas laterales de la secuencia original de FOXO4.
¿Cómo debe conservarse en el laboratorio?
En polvo, refrigerado o congelado y protegido de la luz y la humedad. Una vez reconstituido, se recomienda mantenerlo refrigerado, usarlo pronto y evitar ciclos de congelación y descongelación.
FOXO4-DRI también se busca como: FOXO4 D-Retro-Inverso, Proxofim, FOXO4-p53 interaction inhibitor.
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