Retatrutide + Tirzepatida: perfil científico

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ViuPeptides · Actualizado 2026-09-27 · Contenido para investigación (RUO)

Retatrutide y Tirzepatida son dos péptidos desarrollados por Eli Lilly dentro del mismo programa de investigación sobre receptores de incretinas, cada uno con su propia secuencia, identidad química y trayectoria clínica. Comparten el recurso de una cadena lipídica que prolonga su permanencia en circulación, pero difieren en el número de receptores que activan: Tirzepatida coactiva dos, Retatrutide tres. Esa diferencia de un solo eje receptor, el del glucagón, constituye la base de buena parte de la investigación comparativa entre ambas moléculas.

Estructura y química

Retatrutide, código LY3437943 y CAS 2381089-83-2, es un péptido de 39 aminoácidos con fórmula C221H342N46O68 y peso molecular de 4731.3 g/mol, construido sobre un esqueleto tomado del péptido GIP con aminoácidos no naturales añadidos y una cadena de ácido graso de veinte carbonos unida a uno de sus residuos de lisina.

Tirzepatida, LY3298176 y CAS 2023788-19-2, comparte la longitud de 39 aminoácidos y el mismo esqueleto de partida, con fórmula C225H348N48O68 y peso molecular de 4813.45 g/mol. Su propia cadena de ácido graso de veinte carbonos se conjuga en un punto distinto de la secuencia respecto a Retatrutide. Ambas conjugaciones lipídicas permiten la unión reversible a la albúmina sérica, el recurso que explica la permanencia prolongada de los dos péptidos en circulación.

Origen e historia de la investigación

Ambos compuestos forman parte del programa de incretinas de Eli Lilly, que ya había producido antes a la dulaglutida como agonista único de GLP-1. La idea de sumar varios receptores en una sola molécula viene de trabajo previo de investigadores del Helmholtz Zentrum München y de la Universidad de Indiana, quienes en modelos animales de la década de 2010 mostraron que activar a la vez GLP-1, GIP y glucagón superaba a cualquier agonista único sin descompensar la glucemia.

Tirzepatida avanzó primero: su caracterización farmacológica se publicó en 2018, seguida de los programas clínicos SURPASS, para diabetes tipo 2, y SURMOUNT, para obesidad, que llevaron a su aprobación por la FDA en 2022 y 2023 respectivamente. Retatrutide, caracterizada molecularmente en 2022, entró a fase clínica poco después, con estudios de fase 1 y 2 publicados en 2022 y 2023; su programa de fase 3, TRIUMPH, continúa en curso y el compuesto no cuenta todavía con aprobación regulatoria.

Mecanismo a nivel molecular

Los dos péptidos activan receptores de membrana ligados a proteínas G de la subclase B, lo que en células beta pancreáticas eleva el AMP cíclico interno, fosforila a la proteína cinasa A y al factor de transcripción CREB, y refuerza la secreción de insulina en proporción a la glucosa circulante. La rama del receptor GIP suma, en ambos casos, efectos descritos sobre el tejido adiposo, entre ellos una posible restauración de la sensibilidad a esa hormona.

La diferencia mecanística central está en la rama del receptor de glucagón, presente solo en Retatrutide: en hepatocitos, esa señalización estimula la descomposición del glucógeno almacenado y la liberación de ácidos grasos, mientras que en tejido adiposo pardo se ha vinculado con el aumento de proteínas asociadas a la producción de calor, como PGC-1α y UCP1. El reto de diseño señalado en la literatura es lograr una proporción de potencia entre los tres receptores que eleve el gasto energético sin que el componente glucagónico dispare por sí solo la glucemia.

Qué muestra la evidencia publicada

Tirzepatida cuenta con el programa clínico más extenso de los dos péptidos, con estudios completados en diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad hepática grasa y apnea obstructiva del sueño. Retatrutide, por su parte, ha completado fases tempranas con resultados de reducción ponderal notablemente altos, mientras su programa de fase 3 sigue en desarrollo.

• Tirzepatida: programa SURPASS en diabetes tipo 2, con comparación directa frente a otro agonista de GLP-1
• Tirzepatida: programa SURMOUNT en obesidad, con reducción ponderal media de hasta 22.5% a 72 semanas
• Retatrutide: estudio de fase 2 en diabetes tipo 2 con reducción de hemoglobina glucosilada de hasta 2.16 puntos porcentuales
• Retatrutide: estudio de fase 2 en obesidad con reducción ponderal media de 24.2% a 48 semanas, la mayor reportada para un agonista de incretinas hasta su publicación

Hallazgos de seguridad reportados en estudios

El patrón de eventos adversos de ambos péptidos es similar y está dominado por efectos digestivos, náusea, vómito, diarrea y estreñimiento, más frecuentes durante el ajuste gradual inicial y generalmente leves a moderados.

En estudios de carcinogenicidad en roedores, los dos se han asociado con crecimiento anómalo de células C en la tiroides, hallazgo común a los agonistas de GLP-1 de acción prolongada, lo que exige seguimiento histológico en los protocolos animales. En personas se reporta además un incremento leve y transitorio de la frecuencia cardiaca y baja incidencia de hipoglucemia relevante en monoterapia.

Relación con compuestos similares

Frente a los agonistas únicos de GLP-1 de referencia en la familia de incretinas, ambos péptidos suman al menos un eje receptorial adicional, lo que en los estudios de fase 2 se tradujo en una reducción ponderal mayor que la reportada para ese tipo de comparador. Frente a otros agonistas duales de GLP-1 y glucagón en investigación, sin componente GIP, Retatrutide se distingue por incluir los tres receptores, mientras que Tirzepatida se mantiene como referencia dentro de la clase de coagonistas de GLP-1 y GIP sin rama glucagónica. Dentro del propio catálogo, Retatrutide también se investiga en combinación con Cagrilintida, un análogo de amilina que actúa por una vía hormonal distinta y complementaria a la de las incretinas.

Glosario

Incretina

Hormona intestinal, como GLP-1 o GIP, que estimula la secreción de insulina en respuesta a la ingesta de alimento.

GCG-R

Receptor de glucagón; su activación en el hígado favorece la liberación de glucosa almacenada y la degradación de grasas.

Aib (ácido aminoisobutírico)

Aminoácido no natural que aumenta la resistencia de un péptido frente a enzimas que lo degradarían.

Termogénesis

Producción de calor por parte de un tejido, en este caso asociada a proteínas como UCP1 en el tejido adiposo pardo.

Referencias científicas

1. Retatrutide en MASLD – Estudio fase 2 (Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. · Nature Medicine · 2024) — Análisis post-hoc de pacientes con MASLD en el ensayo de fase 2 de obesidad, evaluando cambio en grasa hepática por MRI-PDFF. PMID 38858523 .
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3. Retatrutide en DM2 – Ensayo fase 2 (Rosenstock J, Frías J, Jastreboff AM, et al. · The Lancet · 2023) — Estudio fase 2 de 36 semanas en 281 pacientes con DM2 evaluando retatrutide vs dulaglutida 1.5 mg y placebo. PMID 37385280 .
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6. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial (Sanyal, et al. · Nature Medicine · 2024)
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9. SYNERGY-NASH: Tirzepatide en MASH con fibrosis (Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. · New England Journal of Medicine · 2024) — Estudio fase 2 de 52 semanas en 190 pacientes con MASH F2/F3 confirmada por biopsia, evaluando tirzepatide vs placebo. PMID 38856224 .
10. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (Jastreboff AM, et al. · New England Journal of Medicine · 2022) — Ensayo clínico fase 3 SURMOUNT-1 con 2,539 participantes mostrando pérdida de peso significativa. PMID 35658024 .
11. SURPASS-2: Tirzepatide vs Semaglutida 1 mg semanal en DM2 (Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. · New England Journal of Medicine · 2021) — Ensayo fase 3 head-to-head de 40 semanas en 1,879 pacientes con DM2 inadecuadamente controlada con metformina, comparando tirzepatide 5/10/15 mg vs semaglutida 1 mg semanal. PMID 34170647 .
12. Descubrimiento y caracterización molecular de tirzepatide (Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. · Molecular Metabolism · 2018) — Caracterización preclínica del primer agonista dual GIP/GLP-1, incluyendo afinidad de receptor, farmacocinética y eficacia en modelos roedores y primates no humanos. PMID 30473097 .
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14. Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes (Thomas, et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2021) PMID 33236115 .
15. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction (Nauck, D'Alessio · Cardiovascular Diabetology · 2022) PMID 36050763 .

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